После того, как почил в Бозе первый Иркутский святитель Иннокентий (Кульчицкий), восприемником ему оказался другой Иннокентий (Нерунович). Четырнадцать лет управлял он епархией, но в одной из поездок внезапно скончался, и кафедра оказалась вакантной. По ходатайству Тобольского митрополита Антония (Нарожницкого) она была временно упразднена. Дела епархии вновь перешли в ведение Тобольского митрополита, который сам экзаменовал кандидатов на приходские места. Но через семь лет кафедра была восстановлена, и на нее взошел святитель Софроний (Кристаллевский), подвигом любви к пастве своей снискавший у Господа венец угодника Божия.
Блаженный Софроний (в миру Стефан Кристаллевский) родился 25 декабря 1703 года в местечке Березани Переяславского уезда Полтавской губернии. Воспитанный благочестивыми родителями в духе преданной любви к Богу и Его святой Церкви, он был отдан в Переяславскую духовную семинарию, по окончании которой поступил в Красногорский Покровский монастырь Полтавской епархии. После трех лет послушания он был пострижен в монахи и вскоре же возведен в иерейский чин. Как опытно прошедший все степени послушания и как получивший полное семинарское образование, Софроний был очень скоро поставлен настоятелем этого монастыря и в этом звании прослужил тринадцать лет.
Подвижническая жизнь, строгое благочестие, мудрость в управлении монастырем, образованность Софрония стали известны императрице Елизавете Петровне, и по ее воле он был переведен наместником Александро-Невской Лавры. Здесь он прослужил одиннадцать лет. Попав из тихого Красногорского монастыря в столичную Лавру, отец Софроний сразу ощутил разницу в настроении иноков этих обителей. Всегда стремясь к тихим монашеским подвигам, он устроил Троице-Сергиеву пустынь, где и сам душевно отдыхал, и давал возможность проходить послушание тяготившимся шумом столичной жизни инокам Лавры. В жизни самой Лавры отец настоятель старался ввести строгое иноческое житие и сам подавал пример неустанной работы, строгого исполнения церковного устава и в богослужении, и за трапезой.
За свою высокую подвижническую жизнь и за то усердие, с которым трудился во славу Божию в столичной Лавре, он приобрел особое расположение императрицы, которая и предложила Святейшему Синоду назначить архимандрита Софрония на Иркутскую кафедру с возведением его в сан епископа. Хиротония блаженнейшего Софрония состоялась 18 апреля 1753 года, а к месту служения, в Иркутск, святитель прибыл лишь 20 марта 1754 года. Сама дорога заняла около четырех месяцев, остальное же время, более полугода, он был занят подбором тех, на кого мог положиться в далекой Сибири.
Сразу по прибытии в Иркутск святитель целиком отдался многотрудному деланию на ниве Христовой, исправляя то, что было упущено за семилетний период закрытия кафедры. Большой заботой святителя было состояние духовенства епархии, его образовательный, да и нравственный уровень. Святитель Софроний перевел монгольскую школу при Вознесенском монастыре из монастырских стен в архиерейский дом, чтобы лично руководить ходом образования и воспитания будущих пастырей, увеличил количество преподаваемых в ней предметов и расширил их объем. Находил он время и для педагогической работы — сам преподавал в школе славянский и русский языки.
Для непосредственного знакомства с духовенством обширной Иркутской епархии святитель усердно посещал самые отдаленные от Иркутска города: Нерчинск, Якутск, Киренск. Целые месяцы, не жалея себя, проводил он в пути, часто передвигаясь по сибирским дебрям верхом на лошадях. Святитель входил в самое тесное общение со священниками и мирянами, все хотел видеть своими глазами, награждал усердных служителей, смещал негодных.
Призванный на апостольское служение в этом крае, святитель Софроний сознавал, что, кроме просвещения верующих христиан, ему придется приводить к вере идолопоклонников, которых в Сибири было очень много. Мягкое и сердечное послание святителя Софрония оживило состояние миссии.
Благоукрашая Церковь изнутри, святитель много сил и энергии тратил на благоукрашение Церкви извне — строительство новых домов. В Вознесенском монастыре был сооружен каменный соборный храм во имя Вознесения Господня. В самом городе построены были четыре храма, и при Богоявленском соборе устроен придел во имя Казанской иконы Божией Матери, в котором впоследствии был погребен сам строитель — святитель Софроний.
Архипастырские труды владыки сочетались с истинно подвижническим образом его жизни. Питался он скудно, спал на какой-нибудь коже на полу, непрестанно молился и никогда не пропускал монашеское молитвенное правило. До дня своей кончины подвизался он подвигом отца, любящего свою паству. Щедрость святителя Софрония не знала границ. Всего себя отдавал он делу благотворения. Его жилище и весь Вознесенский монастырь были переполнены больными, бездомными, сиротами.
Семнадцать лет горел светильник веры на свечнице Иркутской церкви. Земной подвиг святителя закончился 30 марта 1771 года во втором часу пополудни. После кончины, пришедшейся на второй день Святой Пасхи, прикрытый крышкой гроб с телом святителя целых шесть месяцев и десять дней простоял поверх пола в устроенном им Казанском приделе Иркутского собора. И лишь 8 октября 1771 года состоялось предание его земле. Все это время тело оставалось нетленным.
Вскоре же от гроба святителя начались чудеса и исцеления больных, с верою обращавшихся к нему о молитвенной помощи. Таких чудес, только записанных и проверенных, еще до канонизации святителя насчитывалось шестьдесят восемь. Гробница его в Иркутском Богоявленском соборе служила пристанищем для скорбящих.
Результаты неоднократных освидетельствований его святых мощей (в 1833, 1854, 1870, 1887, 1909 годах) подтверждали их нетленность. 18 апреля 1917 года от неизвестной причины в храме произошел пожар, уничтоживший гробницу и нетленные мощи святителя Софрония. Верующие чада Церкви объединились в союз православных христиан. Особая комиссия освидетельствовала прах и кости святителя, сохранившиеся после пожара, и благоговейно сложила останки в специальный ковчежец.
Поместный Собор Русской Православной Церкви в определении от 10/23 апреля 1918 года постановил совершить прославление святителя Софрония, причислив его к лику святых угодников Божиих. Само торжество причисления святителя Софрония к лику святых было совершено 30 июня 1918 года.