Император Юстиниан Великий, вступивший в 527 году на императорский престол, желал присоединить монофизитов к Церкви. В Египте православные составляли меньшинство и такое разделение представляло опасность для Церкви и государства. Его жена, императрица Феодора, была тайной монофизиткой, и под ее влиянием он иногда действовал в ущерб Православию. Например, под ее влиянием, в 533 году он сделал уступку монофизитам, допустив прибавление в трисвятой песне: распныйся за ны, хотя строгие последователи Халкидонского собора считали такое прибавление монофизитским.

В 535 году Юстиниан возвел на константинопольский патриарший престол Анфима, тайного монофизита. В 536 г. в столицу прибыл папа Агапит, в качестве посла остготского короля Теодориха Великого. Узнав о еретичестве Анфима, Агапит, несмотря на угрозы Феодоры, донес о нем царю. Юстиниан тотчас же низложил Анфима, а на его место поставил пресвитера Мину. Под председательством Мины был составлен небольшой собор из епископов православных и монофизитских, на котором обсуждался вопрос о присоединении монофизитов. Но вследствие их упорства рассуждения ни к чему не привели. Патриарх снова их осудил и император подтвердил прежние строгие законы против них. Монофизиты бежали в Великую Армению, где упрочили свою ересь.

Между тем Феодора продолжала вести интриги в пользу монофизитов. По ее проискам, после смерти папы Агапита (+ 537) на Римскую кафедру был поставлен римский диакон Вигилий, давший ей еще прежде обещание с подпиской помогать монофизитам. Потом она нашла себе еще двух усердных помощников, проживавших при дворе епископов — Феодоре Аскиде и Домициане, которые были тайными монофизитами. Оба они советовали императору заняться обращением монофизитов и даже предложили для этого план. Именно, что они смогут присоединиться только тогда, когда Православная Церковь осудит учителя несторианства Феодора Мопсуетского и его последователей — блаженного Феодорита и Иву Эдесского. Так как их сочинения не осуждены, то это служит соблазном для монофизитов, и они подозревают православную Церковь в несторианстве. План этот был составлен в пользу монофизитов и во вред православным: в случае его исполнения Церковь оказалась бы в противоречии сама с собой, осудив Феодора и Иву, признанных православными на Халкидонском соборе.

Император, для умиротворения жизни Церкви, согласился испытать этот план, и в 544 году издал первый эдикт о трех главах. В нем осуждался Феодор Мопсуетский, как отец несторианской ереси, сочинения Феодорита против св. Кирилла и письмо Ивы к персу Марию. Но в то же время было прибавлено, что это осуждение не противоречит Халкидонскому собору, и всякий, думающий иначе, подвергнется анафеме. Этот эдикт должны были подписать все епископы. Мина, патриарх Константинопольский, после некоторого сопротивления, подписал, а за ним и восточные епископы. Но в западных церквах эдикт встретил сильную оппозицию. Епископ Понтиан Карфагенский решительно отказался от подписи, а ученый диакон карфагенской церкви Фульгенций Ферранд написал в опровержение эдикта трактат, с которым согласились все на западе. Вигилий Римский также был против эдикта. Западные видели в осуждении трех глав унижение Халкидонского собора, хотя на безпристрастный взгляд этого не было. На Халкидонском соборе не было обсуждения о Феодоре Мопсуетском. Феодорит был оправдан собором после произнесения им анафемы на Нестория, и, следовательно, отказался от своих сочинений в защиту его против св. Кирилла, и письмо Ивы осуждалось в том виде, в каком оно существовало в VI в. во время издания эдикта, то есть искаженное в Персии несторианами.

Противодействие западных епископов смутило Юстиниана. В 547 году он вызвал в Константинополь Вигилия и многих других западных епископов, надеясь и их убедить подписать осуждение трех глав. Однако, епископы не соглашались, а Вигилию пришлось содействовать осуждению, когда царица Феодора показала ему подписку при его вступлении на Римскую кафедру. Он составил judicatum на три главы, хитростью склонил подписаться под ним западных епископов, бывших в Константинополе и представил его царю. Но западные епископы, узнав о хитрости, восстали против Вигилия. Во главе их стоял африканский епископ Факунд Гермианский, написавший 12 книг в защиту трех глав. В западных церквах распространялись самые невыгодные слухи на счет папы. Тогда Вигилий попросил у императора обратно свой иудикатум и предложил созвать вселенский собор, определениям которого все должны подчиниться. Юстиниан согласился на созыв собора, но иудикатум не возвратил.

В 551 году император пригласил западных епископов на собор, чтобы склонить их к осуждению трех глав. Но они не поехали, а прибыли немногие, которые все-таки не согласились с эдиктом. Тогда Юстиниан низложил и заточил их, а на их место поставил тех, которые согласились на осуждение трех глав. Затем, в том же 551 г., издав новый эдикт о трех главах, в котором развивалась та мысль, что осуждение трех глав не противоречит Халкидонскому собору, — царь в 553 году созвал в Константинополе пятый Вселенский собор для окончательного решения вопроса о Феодоре Мопсуетском, блаж. Феодорите и Иве Эдесском.

На соборе присутствовало 165 восточных и западных епископов. Председателем был Евтихий, патриарх Константинопольский, преемник Мины. Папа Вигилий, находившийся все время в Константинополе, опасаясь противодействия западных епископов, отказался идти на собор и обещал подписать соборные определения после. Отцы собора на нескольких заседаниях читали еретические места из сочинений Феодора Мопсуетского и все то, что было написано в его опровержение, разрешили вопрос, можно ли осуждать еретиков после смерти, и, наконец, пришли к заключению, согласному с императорскими эдиктами, что Феодор Мопсуетский действительно еретик несторианин и должен быть осужден. Были также прочитаны сочинения блаж. Феодорита и письмо Ивы. Отцы нашли, что сочинения Феодорита достойны также осуждения, хотя он сам, как отказавшийся от Нестория и потому оправданный Халкидонским собором, и не подлежит осуждению. Что же касается письма Ивы Эдесского, то собор также осудил его, не касаясь самого лица Ивы, собор в этом случае осудил то, что было прочитано им в заседаниях, то есть искаженное несторианами письмо Ивы. Таким образом были осуждены Феодор Мопсуетский и его сочинения, а также сочинения блаж. Феодорита в защиту Нестория против св. Кирилла и письмо Ивы Эдесского к Марию персу.

При этом собор утвердил вероопределения всех прежних вселенских соборов и в том числе Халкидонского, никаких новых правил составлено не было. Папа Вигилий, во время соборных заседаний, приславший императору свой отзыв против осуждения вышепоименованных лиц, по окончании собора все-таки подписал соборные определения, и был отпущен в Рим, после почти семилетнего пребывания в Константинополе. По дороге, впрочем, он умер. Преемник его Пелагий (555 г.) принимал пятый Вселенский собор, и потому должен был выдерживать борьбу против многих западных церквей, не принимавших собора.

Разделение в западных церквах из-за пятого Вселенского собора продолжалось до самого конца VI столетия, когда при папе Григории Великом, наконец, все признали его.